Um estudo intitulado “In vitro morphological profiling of T cells predicts clinical response to natalizumab therapy in patients with multiple sclerosis” demonstrou que é possível prever, antes do início do tratamento, se pacientes com esclerose múltipla irão responder ao medicamento natalizumabe. A pesquisa contou com a participação dos pesquisadores da Fiocruz e do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação (INCT.NIM), Beatriz Chaves, Vinicius Cotta-de-Almeida, João Hermínio Martins da Silva e Marco Medeiros, e foi publicada na revista Nature Communications.
A esclerose múltipla é uma doença inflamatória crônica do sistema nervoso central, na qual células do sistema imunológico passam a atacar estruturas do próprio organismo. Um dos tratamentos mais utilizados é o natalizumabe, um anticorpo monoclonal que atua bloqueando a entrada dessas células no cérebro ao interferir na interação da integrina VLA-4 com moléculas de adesão vascular. Apesar de sua eficácia na prática clínica, uma parcela dos pacientes continua apresentando atividade da doença ao longo do tempo, o que evidencia a necessidade de identificar previamente quem realmente se beneficiará da terapia.
Foi a partir desse desafio clínico que os pesquisadores buscaram uma resposta em laboratório. A proposta do estudo foi investigar se diferenças na resposta ao tratamento poderiam ser detectadas diretamente nas células dos pacientes antes mesmo do início da terapia, por meio de experimentos realizados in vitro, utilizando amostras coletadas previamente ao uso do medicamento.
Para isso, os cientistas utilizaram uma abordagem de imageamento celular de alto conteúdo, combinada com análise computacional, capaz de extrair centenas de parâmetros morfológicos e funcionais das células. Entre esses parâmetros estão aspectos relacionados à forma celular, organização do citoesqueleto, intensidade de sinalização intracelular e padrões de adesão e espalhamento, características que refletem o estado funcional das células do sistema imune.
No estudo, células do sistema imunológico foram coletadas do sangue de pacientes com esclerose múltipla antes do início do tratamento e expostas ao natalizumabe em ambiente controlado de laboratório. A partir da análise dessas células, os pesquisadores identificaram padrões distintos de comportamento entre aqueles que, posteriormente, responderiam bem ao tratamento e aqueles que não apresentariam resposta satisfatória, estabelecendo uma correlação direta entre o perfil celular in vitro e a resposta clínica observada nos pacientes.
Fig. 2: CD8+ T cells from MS patients display high sensitivity to natalizumab in vitro exposure. (As células T CD8+ de pacientes com esclerose múltipla apresentam alta sensibilidade à exposição in vitro ao natalizumabe). Fonte: Adaptado de Chaves et al., Nature Communications (2025). Reprodução autorizada para fins de divulgação científica.
As diferenças estavam associadas principalmente ao comportamento das células T CD8+, um tipo específico de célula do sistema imunológico com papel central na resposta inflamatória da doença. A análise detalhada mostrou que, nos pacientes respondedores, essas células apresentaram redução significativa na capacidade de espalhamento e adesão após a exposição ao natalizumabe, acompanhada por alterações na organização do citoesqueleto de actina, tornando-se mais arredondadas e funcionalmente menos ativas. Em contraste, nos pacientes não respondedores, as células mantiveram sua capacidade de reorganização estrutural e dinâmica celular, sugerindo menor dependência funcional da via mediada pela VLA-4.
Para ampliar a capacidade preditiva, os pesquisadores integraram esses dados a modelos de aprendizado de máquina. Utilizando algoritmos do tipo random forest, o modelo foi treinado com múltiplos parâmetros celulares simultaneamente, permitindo capturar padrões complexos que não seriam identificados por análises isoladas. O modelo alcançou cerca de 92% de acurácia na coorte inicial de descoberta e manteve alto desempenho, aproximadamente, 88% em uma coorte independente de validação, composta por novos pacientes, reforçando a robustez e a reprodutibilidade dos achados.
Além da morfologia, o estudo também avaliou aspectos funcionais das células, como sua capacidade de migração. Foi observado que células de pacientes não respondedores mantiveram maior mobilidade e plasticidade estrutural, características associadas à capacidade de atravessar barreiras biológicas e alcançar o sistema nervoso central. Esse comportamento foi diretamente relacionado à dinâmica do citoesqueleto de actina, indicando que mecanismos intracelulares alternativos podem sustentar a atividade dessas células mesmo na presença do bloqueio farmacológico.
Os resultados indicam que a resposta ao tratamento não depende apenas da presença do alvo terapêutico, mas de um conjunto integrado de propriedades celulares que determinam como cada indivíduo reage à intervenção. Essa variabilidade funcional entre as células ajuda a explicar por que pacientes com o mesmo diagnóstico e submetidos ao mesmo tratamento podem apresentar desfechos clínicos distintos.
Outro ponto relevante é que o estudo demonstra que não existe um único biomarcador capaz de prever a resposta terapêutica. Em vez disso, a combinação de múltiplas características celulares, integradas por inteligência artificial, forma uma assinatura preditiva mais precisa, alinhada com os princípios da medicina personalizada.
Os achados também reforçam o papel das células T CD8+ na fisiopatologia da esclerose múltipla, destacando que alterações na organização do citoesqueleto e na dinâmica celular estão diretamente relacionadas à capacidade dessas células de manter atividade inflamatória mesmo sob tratamento. Esse entendimento aprofunda o conhecimento sobre os mecanismos da doença e aponta para possíveis novos alvos terapêuticos.
Embora os resultados sejam promissores, os autores ressaltam a necessidade de validação em populações maiores e em diferentes cenários clínicos, incluindo outras formas da doença e diferentes estratégias terapêuticas.
